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2019年6月27日

我国科学家揭示m6A

调控肿瘤细胞上皮间质化新机制

201956日,中山大学药学院王红胜团队在国际知名杂志Nature Communications期刊上发表题为“RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail”的研究论文,发现肿瘤细胞上皮间质化(EMT)过程中mRNAm6A显著上调,其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。

EMT是上皮细胞获得间充质细胞特质的一种重要现象,即细胞获得具有纤维母细胞样的形态,增强的运动性,通过丢失黏附性和紧密连接,跨越基膜与邻近细胞进行交流。EMT的概念最初由胚胎学领域的发育生物学家提出,近年来已扩展到肿瘤的进展、侵袭和转移,被认为是肿瘤转移起始和关键步骤。其表型为上调间充质标志物,下调上皮标志物如E-Cadherin,使细胞从基底部脱落,细胞膜变得更具纺锤形表型和运动性,并获得细胞凋亡抵抗,其中转录因子Snail在其中发挥重要促进作用。近年来围绕EMT的表观遗传调控因素做了诸多研究,发现DNA甲基化及组蛋白修饰等均可参与肿瘤细胞EMT的发生发展,但mRNA修饰对肿瘤细胞EMT的影响尚未揭示。

本研究发现,在肿瘤细胞EMT过程中,mRNAsm6A修饰增加。甲基转移酶METTL3的缺失使得m6A水平下调,并抑制癌细胞在体外和体内的迁移、侵袭和EMT过程。m6A-seq和功能实验表明,EMT的关键转录因子Snail的表达受m6A调控,且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。进一步研究表明,SnailmRNACDS区而非3’UTR区的m6A修饰,可促进其mRNA的翻译延伸,其可能机制是通过YTHDF1eEF-2的共结合促进多聚核糖体对其的翻译作用。体内实验表明METTL3敲除细胞株转移能力较野生型显著下调,过表达Snail则可在一定程度上逆转此现象。临床分析表明肝癌组织中Mettl3YTHDF1表达高于癌旁组织,其上调是肝癌患者总体生存率(OS)不良预后因素。

上述研究工作获得国家自然科学基金及广东杰出青年科学基金等多项基金的资助。

(选自《科技部》)