（ALS）在遗传和细胞水平上的进展
精确的实验首次揭示了LouGehrig病，即肌萎缩侧索硬化症（ALS），在遗传和细胞水平上的进展。研究人员对脊柱组织进行了数万次微小的测量，为治疗这种疾病的发现了新的途径，全世界大约450000人患有肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
“这是一种全新的视野，”纽约市Flatiron研究所计算生物学中心的研究科学家Tarmo Äijö说，“希望能找出ALS的致病原因，并在未来找到治疗方法。”
Tarmo Äijö与纽约基因组中心的Silas Manatis、纽约基因组中心的Sanja Vickovic、麻省理工学院和哈佛大学的Broad Institute以及斯德哥尔摩的KTH Royal Institute of Technology联合主导这项研究。研究人员在4月5日的《科学》杂志上发表了他们的研究结果。
肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病，它会杀死大脑和脊髓中负责自主肌肉运动的神经元。这些神经元的缺失会导致肌肉无力，瘫痪，最终死亡。棒球传奇LouGehrig和天体物理学家StephenHawking都患有ALS。（2014年，ALS协会的冰桶挑战赛募集了资金，提高了公众对这一疾病的认识；该协会赞助了这项新研究。）
虽然先前的研究发现了此病与遗传因素有关，但ALS的病因尚不清楚。科学家们可以通过寻找特定基因的“信使”核糖核酸分子（简称mRNA）来监测该基因是否被激活或“表达”，将mRNA作为蓝图，构建蛋白质使其具有不同功能。
实验的局限性阻碍了人们在整个病程中更好地理解基因所表现出的变化。在最小尺度上跟踪ALS的进展需要用高分辨率进行大量的测量，然而现有的技术很难达到。
在这项新的研究中，研究人员采用了维科维奇及其同事最近开发的一种创新方法。该方法是将薄组织样品放置在玻璃载玻片上，每个载玻片上覆盖1007个小斑点。每个斑点的大小大致相当于尘螨的大小，并且包含提取到的mRNA分子。然后复制提取到的mRNA分子，并在副本中将与载玻片上的特定点相对应的唯一基因序列或“条形码”编码。这些条形码使研究人员能够一次分析所有的斑点，并能将每个mRNA分子与其原始斑点对应起来。
研究人员利用这些载玻片收集了1200个小鼠脊髓组织切片中超过76000个基因表达的测量数据。此外，研究人员还从ALS患者捐献的80个死后脊髓组织切片中提取了60000多个基因表达测量数据。
小鼠样本包括疾病进展的许多阶段的个体，使研究人员能够随着时间的推移跟踪基因的表达。在人体样本中，研究人员比较了从脊柱两端采集的基因的表达。ALS症状通常首先出现在身体的某个部位，最终扩散并导致患者全身瘫痪。通过研究每个患者两端位置的脊髓，研究人员能够了解ALS病理学发展过程。
该团队现在有数万个测量数据，但是分析数据是具有挑战性的。许多斑点几乎没有遗传信息，研究人员如何从大量的数据中提取可供判断的信息尚不清楚。当Manatis在Flatiron研究所主办的研讨会上介绍了初步工作之后，研究中涉及到计算上的挑战激起了Äijö的兴趣，。
Äijö与担任系统生物学小组组长的Flatiron研究所同事Richard Bonneau以及高级软件工程师Aaron Watters一起分析了数据。他们的分析提供了三个尺度上的基因表达信息：单个点、相邻点和整个结构区域。
这项工作为ALS的进展提供了许多想法。这些数据表明，在出现ALS症状之前，负责清除受损神经元的被称为小胶质细胞的专门细胞表现出功能障碍。此外，研究人员发现，小胶质细胞trem2和tyrobp表达的两个基因在有ALS症状的小鼠的脊髓区域表达的更高。先前的研究已经表明这两个基因和ALS之间存在联系，但研究人员使用他们的新方法，更早地检测到这些变化，并以前所未有的空间细节描述小胶质细胞的行为是如何变化的。这项新的工作还记录了许多细胞类型中与疾病相关的变化，以及细胞之间的沟通方式。
还需要进一步的研究来确定这些发现是否能揭示ALS的潜在致病原因，亦或它们只是身体对该疾病的一种反应。这项研究中产生的大量数据可能有助于研究人员开发治疗干预措施，预防ALS，或者识别诊断标记物，以便在症状出现之前就检测出疾病。
据Äijö所述，这项新工作还强调了合作在ALS研究中的重要性。
他说：“我们都把不同的技能运用到了这个研究中，没有我们所有人，这就没办法做到。”斯德哥尔摩的同志有技术来做这些测量，而纽约基因组中心的同志对ALS有足够的了解，我们Flatiron研究所有计算方面专业知识。这真是一次不寻常的合作。”
（来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190404143659.htm）