研究人员发现，在慢性肝损伤的情况下，成人肝脏中积累的基因突变可以促进组织再生。
基因组测序的广泛应用使人们认识到健康人的正常组织会随着时间的推移产生DNA的自发变化，这称为体细胞突变。这一过程在造血系统中最具代表性，在大多数实体器官中，体细胞突变随着年龄的增长能积累到何种程度尚不清楚，这种积累对器官再生可能存在的影响也尚未可知。
“正常细胞中出现的突变通常是因为癌症被观察到的。虽然某些突变可以表明癌症发展的过程，但其他突变实际上是可以促进组织愈合而不会导致癌症的。”CRI和德州大学西南分校内科和儿科副教授朱浩博士说。这项研究今天发表在《细胞》杂志上，朱博士既是此研究的通讯作者，也是帕克兰医院多学科肝癌诊所的主治医师。
研究人员使用多种遗传技术来鉴定慢性肝病患者的突变基因，并评估这种突变是否会影响肝细胞功能。由于对正常组织中体细胞突变的研究仍然是一个相对较新的领域，朱博士和他的合作者首先需要开发一些用于发现正常组织中体细胞突变的基因技术。
“癌症测序已经进行了很长一段时间，但是正常组织测序对许多研究人员来说仍然是新的尝试。由于没有识别正常组织突变的固定方法，我们必须开发出自己的一套方法，”联合通讯作者王涛博士说，他是德州大学西南部的一位人口和数据科学的助理教授，同时也是宿主防御遗传学中心的教授。作为大学定量生物医学研究中心的成员，王博士与研究生陆天石一起开发了分析本研究中产生的序列数据的计算方法。
这些方法使研究人员在帕克兰医院的患者的肝脏样本中发现了数百个突变，这些突变是由本研究的共同作者——联合研究所外科副教授Adam Yopp博士和联合研究所内科、人口和数据科学副教授Amit Singal博士共同发现的。研究人员随后在小鼠肝脏上使用了一种新的CRISPR基因筛选方法来测试突变对肝脏再生功能的影响。这项研究帮助我们确定了少数对肝再生有显著影响的突变。
“我实验室的研究生乔伊斯·贾（Joyce Jia）开发的CRISPR筛选方法是这项研究的一个关键部分，它使我们能够在大量的样本数据中精确定位重要的基因。”朱博士说，“这种方法不仅使我们能够研究人体内发现的体细胞突变可能带来的影响，我们还希望用它来发现新的药物以促进人体器官再生。”
接下来，这项研究的第一作者之一，朱敏博士清除了小鼠肝脏中排名靠前的基因，以模仿人类肝脏样本中突变产生的影响。研究人员发现，这些改变了基因的肝脏在肝损伤后更具再生能力。
朱浩博士说：“我们发现，许多突变使肝细胞具有更强的适应能力，使其在受到外部伤害后的生长和生存方面能力优于非突变细胞。而我们研究中最令人惊喜的发现是，一些对再生功能有巨大影响的突变基因并不会导致癌症，因为在肝癌样本中很少发现它们发生突变。这一发现表明，在慢性损伤时可以选择某些突变来促进组织的再生，并且不会导致癌症的并发。”
这一结果令人惊讶，因为慢性组织损伤会加剧癌症的发展，尤其是对肝脏而言，他补充说。
这些结果对慢性肝病患者有意义。目前，这些患者可选择的治疗方法有限，有发展为肝癌的风险，肝癌是美国增长最快的癌症死亡种类之一。搞清楚能否通过突变的频率和类型预测癌症风险，也许有一天可以帮助医生识别肝癌高危患者，并在癌症检测或预防方面投入更多的精力。此外，更深入地了解突变基因如何促进组织生长和再生，而不引发癌症，可以使科学家开发出安全预防肝病的疗法。
这项研究的经费由德克萨斯癌症预防和研究所（CPRIT）、抗癌协会、波洛克基金会、国立卫生研究院以及其他儿童医学中心基金会共同赞助。
本研究的联合作者均来自德州大学西南医学中心，他们是数据科学家Xin Luo博士；病理学助理教授Purva Gopal博士；CRI高级研究科学家Lin Li；内科研究协调员Mobolaji Odewole；内科研究协调员Veronica Renteria；外科学助理教授Sam Wang博士；研究生Mahsa Sorouri；外科助理教授Justin Parekh博士；外科助理教授Malcolm Macconmara博士以及拥有the David Bruton的临床癌症研究教授辛格博士，他还是德德曼家族临床护理学者。
特别鸣谢美国糖尿病及消化和肾脏疾病研究所的Kai Ge博士和Younghoon Jang博士。
（来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190404124810.htm）