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2019年4月23日

PD-1国内首次扩展适应症 K药肺癌一线疗法获批

329日,默沙东宣布,Keytruda新适应症的上市申请获得国家药品监督管理局批准,联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFRALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。Keytruda新适应症获批也标志着PD-1单抗首次在国内被纳入一线治疗方案。

国内首个PD-1一线疗法

不论是在全球范围还是中国,肺癌都是发病率最高的恶性肿瘤之一,且是导致癌症死亡的主要原因。据中国国家癌症中心数据统计,我国每年新发肺癌患者约78.7万,因肺癌导致死亡人数约63.1万。其中,NSCLC占所有肺癌患者的80%~85%,是肺癌中最常见的类型。

20187月,Keytruda被国家药监局批准作为黑色素瘤的二线疗法上市。CDE相继于2018912日和1022日分别受理Keytruda联合标准化疗(培美曲塞和顺铂/卡铂)一线治疗非鳞NSCLC,以及Keytruda联合标准化疗(卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇)一线治疗鳞状NSCLC。如今新适应症获批,Keytruda成为中国首个获批用于肺癌的PD-1一线疗法,也是第一个在中国获批两个适应症的PD-1药物。

Keytruda外,目前国内获批的其余3PD-1都是二线治疗,而PD-1联合治疗在国外早已进入一线治疗(详见图)。

据了解,Keytruda在美国已被FDA批准了16个适应症,覆盖11种肿瘤。在欧盟,作为单药疗法,Keytruda已被批准用于5种肿瘤类型的8个适应症,包括:NSCLC、黑色素瘤、膀胱癌、头颈部癌、经典霍奇金淋巴瘤。

近日,默沙东宣布,欧盟已批准Keytruda联合化疗(卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)用于一线治疗转移性鳞状NSCLC成人患者。Keytruda成为欧洲首个获批联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLCPD-1肿瘤免疫疗法。

K药再次领先

在业界看来,Keytruda在中国获批肺癌一线治疗,将对市场上最大的竞争对手Opdivo形成更大压力。BMS发布的2018年财报显示,Opdivo全球销售额为67.35亿美元。Keytruda由于在规模庞大且利润丰厚的肺癌市场中日益占据主导地位,在2018年第二季度销售额首次超越Opdivo2018Keytruda全球销售额为72亿美元,成为最畅销的肿瘤免疫疗法。

目前,PD-(L)1肿瘤免疫治疗领域竞争非常激烈。除了KeytrudaOpdivo,上市药物还包括阿斯利康Imfinzi、罗氏Tecentriq、辉瑞/默克Bavencio、赛诺菲/再生元Libtayo、君实生物拓益(特瑞普利单抗)、信达生物达伯舒(信迪利单抗)。

国际上,目前KeytrudaTecentriq均被获批为NSCLC的一线疗法。在肺癌研究领域,BMS也正在加速追赶。有观点认为,BMS下一个扩大市场份额的最佳机会是其Opdivo/Yervoy联合应用一线治疗高肿瘤突变负担(TMB10个突变/兆碱基[mut/Mb])晚期NSCLC的补充生物制品许可(sBLA)的方案能够获得批准。

同时,为进一步满足中国高发肿瘤患者未尽的治疗需求,BMS围绕 Opdivo在中国有27项已经(正在)开展的免疫肿瘤临床研究,其中大多数为Ⅲ期临床研究,覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个瘤种。

BMS不久前也公布了免疫组合疗法Opdivo+Yervoy(简称:OY组合)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的Ⅱ期临床研究CheckMate-650中期分析的积极数据,以及Opdivo联合低剂量Yervoy治疗肾细胞癌(RCC)的Ⅲ期临床研究CheckMate-214的最新数据。数据证明了Opdivo+Yervoy组合一线治疗晚期或转移性RCC患者的长期生存受益。

不过,在晚期肾细胞癌领域的角逐上,K药的临床数据更胜一筹。212日,默沙东公布Keytruda+阿昔替尼一线治疗转移性晚期RCC的Ⅲ期KEYNOTE-426研究结果,数据显示, Keytruda+阿昔替尼治疗组患者的中位无进展生存期(mPFS)显著延长(15.1 vs 11.1个月),客观缓解率(ORR)显著提高(59.3% vs 35.7%),死亡风险降低了47%

据了解,Opdivo联合低剂量Yervoy的组合疗法已经在20184月被FDA批准用于一线治疗晚期RCC,并在今年114日获得了欧盟的批准。Keytruda还尚未获批肾细胞癌适应症,据了解,默沙东已经向FDA提交了Keytruda用于RCC的上市申请。

K药肝细胞性肝癌试验遇挫

除了肺癌,各企业也在其它治疗领域加速开拓适应症范围。近期,罗氏Tecentriq获美国FDA批准用于三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗,成为首个乳腺癌肿瘤免疫疗法。默沙东也表示,Keytruda治疗TNBC的Ⅲ期临床研究预计将在今年底获得数据。

君实生物正积极探索特瑞普利单抗针对鼻咽癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等十多个适应症的疗效。信达生物表示,不仅限于淋巴瘤,包括肺癌、肝癌、胃癌等多项癌种都在信迪利单抗的临床范围内。

不过,PD-(L)1在新适应症上的临床研究开拓并非一帆风顺。近日,默沙东宣布,Keytruda一项三期试验(KEYNOTE-240)没有达到总生存率(OS)和无进展生存期(PFS)的共同终点,宣告失败。据悉,这项研究是决定Keytruda是否能将适应症范围扩大到肝细胞性肝癌(HCC)的关键。

在该研究的最终分析中,与安慰剂相比,使用Keytruda治疗的患者的OS有所提升,但根据预先指定的统计计划,这些OS结果不符合统计学意义(HR=0.78[95%CI0.611-0.998]P=0.0238)。与安慰剂相比,Keytruda组的PFS结果更具优势,但不具备统计学意义(HR = 0.78 [95%CI0.61-0.99]; p = 0.0209)。由于OSPFS没有达到预期,因此客观缓解率(ORR)的关键次要终点没有通过测试。

去年7月,Keytruda获得FDA的优先审评资格。11月,FDA批准Keytruda用于已接受一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。但恐怕此次针对HCC患者的三期试验结果失败会放缓Keytruda前进的脚步。试验失败的消息传出的数小时后,默沙东的股价下跌了1%

滥用、副作用不容忽视

截至目前,国内已有4PD-1药物上市。值得关注的是,百济神州和恒瑞的PD-1也在申报上市的路上。据不完全统计,还有数十个企业的PD-1处于不同临床阶段。多个PD-1扎堆上市,如何规范临床应用,是一道摆在眼前的现实问题。

在临床专家看来,“如果使用了没有证据证明是有效安全的PD-1,或该PD-1在国外没有获批该适应症,或没有指南或共识推荐治疗的适应症,这些临床实践都会带来风险。如果不该用PD-1的用了,后果严重的反而会加速疾病进展,或产生严重副作用。”

此外,虽然免疫治疗提供了新的治疗方案,但是免疫治疗的不良反应对临床医生来说也带来了新的挑战。有专家指出,“免疫治疗涉及身体免疫微环境、免疫器官、免疫状态,所以从广度来讲,副作用也不容忽视。免疫治疗可能会带来全身的器官反应,包括皮肤、造血系统、内分泌器官、肌肉、关节、神经等。例如在肺科,碰到较多的就是间质性或者是免疫相关性的肺炎,而且免疫损害可能对肺的影响更急速,如果处理不及时就很危险。由于目前还没有标志物来预防免疫相关性肺炎的发生,所以需要靠医生或者专科护理人员来观察患者的临床表现和主观感受,通过一些蛛丝马迹来提示临床医生进行更好的干预。所以免疫治疗更加考验肿瘤科医生的基本功。”

(选自《医药经济报》)