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2019年4月23日

全球首个君实生物BTLA单抗在美申请临床试验获受理

325日,君实生物宣布开发出全球首个(First in human, FIH)特异性针对B-T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化IgG4κ单克隆抗体(TAB004,或JS004)。其新药临床试验申请(IND)已于322日获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤的治疗,包括PD-1抗体耐药患者。

BTLA2003年发现的表达于活化TB淋巴细胞的一个重要的免疫检查点分子,与其他免疫检查点分子如PD-1CTLA-4具有类似的结构(单一的免疫球蛋白可变区IgV细胞外结构域)和相近的细胞内的信号传导机制(胞质内两个ITIM结构域募集活化SHP-1SHP-2磷酸酶抑制淋巴细胞功能)。

TNF受体家族的HVEMHerpesvirus entry mediator,疱疹病毒进入中介体)在2005年被鉴定为BTLA的配体,广泛地表达于人体免疫细胞,如T细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞和树突细胞,以及多种肿瘤细胞(包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤)。

在正常生理情况下,BTLA与其配体HVEM结合后,可以抑制体内淋巴细胞的过度活化,防止免疫系统对自身的损伤。而在肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达HVEM,与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的BTLA结合后,可抑制淋巴细胞的免疫功能。HVEM的肿瘤高表达与不良预后相关联。

在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现,BTLAPD-1通路的共同阻断显著增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能,远优于单独的PD-1阻断效果,表明BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。

这些结果显示,对于BTLA免疫检查点分子的阻断,可以进一步改善淋巴细胞功能,尤其是和抗PD-1单抗联合使用时,有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效,扩大免疫治疗地受益人群。

君实生物开发出的全球首个特异性针对BTLA的重组人源化单克隆抗体JS004,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤(包括淋巴瘤)的治疗。体外和体内研究表明,JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能,在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。

君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004 I期爬坡试验,并在Ⅰ期扩展组进行与特瑞普利单抗(抗PD-1单抗)的联合治疗的尝试。

(选自《医药经济报》)