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2019年2月21日

在卵巢癌患者中发现的新型生物标志物

可以预测对治疗的反应

研究人员已经确定了一种独立的预后因子,即癌症/睾丸抗原45,这与晚期卵巢癌女性的无病生存期延长有关。肿瘤中CT45水平高的患者的寿命是缺乏足够CT45的患者的7倍多。

尽管有数月的积极治疗涉及手术和化疗,但大约85%的高级别广泛性卵巢癌患者会再次发病。这导致进一步治疗,但从未治愈。然而,大约15%的患者没有复发。这些妇女大多数多年来一直没有疾病。

2018920日的生物医学期刊Cell,芝加哥大学医学研究小组;德国慕尼黑MartinsriedMax Plank生物化学研究所;丹麦哥本哈根诺和诺德基金会蛋白质研究中心确定了一个独立的预后因素 - 癌症/睾丸抗原45 - 并开始阐明它的作用。

CT45与晚期卵巢癌女性的无病生存期延长有关。医生和科学家团队发现,肿瘤中CT45水平高的患者比缺乏足够CT45的患者寿命长7倍。来自长期幸存者的数据平均为2,754天(7.5年),而CT45很少或没有CT45的患者仅为366天。

研究作者将他们的发现归因于多层次癌症蛋白质组学的新兴领域。研究人员依赖于从芝加哥大学卵巢癌组织库获得的微小组织片,该组织已经跟踪了20年的患者结果。

他们使用这些样品的碎片来分离,鉴定和表征数千种蛋白质。这些蛋白质中最有趣的是CT45。他们确定该生物标志物的更高水平与治疗成功和优秀的患者结果密切相关。

“我们相信这是基于质谱的蛋白质组学的第一个例子,导致发现预后和功能重要的癌症生物标志物,”共同主要作者,医学博士,卵巢癌专家和系主任芝加哥大学妇产科。

“我们的目标是找到”可靠的生物标志物来预测治疗反应,“该研究的共同主要作者马克西斯·曼(Maxth Planck Institute)主席马蒂亚斯·曼(Matthias Mann)博士表示。该团队对超过9,000种蛋白质进行了量化并”将CT45鉴定为高级别浆液性卵巢癌患者的独立预后因素。”

“使用质谱法,我们可以首次识别患者肿瘤组织中的几乎所有蛋白质,”Mann说。“我们高度敏感的方法现在使我们能够同时分析数千种蛋白质,使我们能够通过比较组织样本来搜索对疾病至关重要的蛋白质。”

卵巢癌始于卵巢或输卵管。在早期阶段通常很难检测到。癌症很快就会产生对化疗的抵抗力,并且通常是致命的。

因此,研究小组在卵巢癌患者组织中找到第一个重要的生物标志物是令人鼓舞的,这些患者对铂类化疗有反应。“CT45,”Lengyel说,“直到那时才完全不知道。”

为了验证他们的初步发现,研究人员研究了来自芝加哥大学200多名患者的组织。他们在82例患者样本中均未发现CT45,但他们发现42例患者中存在高水平,所有患者的无病生存期均更长。

一项更大规模的研究,使用来自癌症基因组图谱的序列数据,证实了他们的初步结果,得出他们的结论“CT45表达是晚期高级别浆液性卵巢癌的新型预后指标”。

由于对CT45在细胞功能中的作用知之甚少,研究作者试图了解改善化疗反应的分子机制。他们发现卵巢癌,卡铂的标准化疗引起DNA损伤,特别是在表达高水平CT45的肿瘤细胞中。这导致组织培养中的细胞死亡和处理小鼠中的肿瘤减少。

“我们怀疑CT45在肿瘤对卡铂的反应中发挥了重要作用。这使我们希望未来在肿瘤中激活CT45表达的策略可以使其对卡铂治疗更敏感,”博士后学者Marion Curtis博士说。在Lengyel实验室。

他们还发现了两种来自CT45阳性卵巢癌细胞的肽,这些肽刺激了针对癌症的固体免疫应答。从患有高级别卵巢癌的CT45阳性患者收集的T细胞能够“以剂量依赖性方式”体外杀死癌细胞。

Lengyel补充说:“我们有证据表明CT45的肿瘤特异性表达刺激患者免疫系统对抗癌症,病毒或细菌感染细胞也是如此。”“我们的长期目标是根据这些激动人心的见解找到改善患者治疗效果的新方法。”

作者指出,这项研究的临床意义“可能很重要”。对于患有晚期卵巢癌的患者,CT45的表达改善了基于铂的化学疗法和潜在的免疫疗法的功效。“CT45可能与长期生存特别相关,”他们补充说。

“这项研究,”他们总结说,“也强调了临床癌症蛋白质组学的力量,以确定化学和免疫疗法的目标,确定其机制,并有助于开发有效的癌症疗法。”

该研究由国家癌症研究所,哈里斯家庭基金会,柯尔伯基金会,马克斯 - 普朗克科学促进会,诺和诺德基金会,丹麦癌症协会和卵巢癌研究基金联盟资助。

其他作者包括芝加哥大学的Anthony MontagDiane YamadaAlyssa JohnsonJaikumar DuraiswamyBradley AshcroftKristen Wroblewski; Max Planck生物化学研究所的Michal Bassani-SternbergMichael Wierer;以及丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白质研究中心的BlancaLópez-MéndezJakob NilssonAndreas Mund

(来源:www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180920161025.htm