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2018年10月12日

脚手架方法使生物化学家

能够在非常详细的情况下看到蛋白质

 生物化学家已经实现了生物学的一个主要目标:在接近原子的细节处观察到有史以来最小的蛋白质,这种蛋白质的发展获得了2017年诺贝尔化学奖。到目前为止,这种方法还没有用于细胞内的小蛋白质。

加州大学洛杉矶分校的生物化学家在生物学领域取得了第一名:以近原子细节观察该技术所见过的最小的蛋白质,该蛋白质的发展赢得了其2017年诺贝尔化学奖的创造者。这种称为低温电子显微镜的技术使科学家能够非常详细地观察到大型生物分子,如病毒。

直到现在,这种方法还没有与成千上万的小得多的蛋白质一起工作,如果有缺陷,这些蛋白质可能会导致细胞内的疾病。由加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授Todd Yeates领导的一个研究小组报告了使用低温电子显微镜更好地理解许多重要蛋白质的承诺。该研究发表在美国国家科学院院刊上。

“这种新方法应该广泛有用,”Yeates是加州大学洛杉矶分校基因组学与蛋白质组学研究所和加利福尼亚纳米系统研究所的成员。

Yeates的研究团队于2001年发表了第一项研究,即设计由蛋白质分子构建的分子笼的科学领域。在这项新的研究中,他的团队使用“蛋白质工程”将12个小蛋白复制到一个立方体形分子笼中,该分子笼由耶茨的一名前研究生设计。称为DARPin的小蛋白质太小而不能单独使用冷冻电子显微镜进行分析。但是当研究人员将这些拷贝附加到蛋白质笼中时,他们成功地用低温电子显微镜观察了DARPin

研究人员克服的一个挑战是让蛋白质的拷贝以严格的方式附着。他们称之为“脚手架”的新方法可以很容易地修改成与“通用蛋白质支架”结合许多不同的蛋白质。

“我们附着的小蛋白质本身可以与其他蛋白质结合,然后可以通过冷冻电子显微镜进行研究,”耶茨表示,他们的研究小组目前正在研究这样做。

冷冻电子显微镜的发展为Jacques DubochetJoachim FrankRichard Henderson赢得了2017年诺贝尔化学奖。

为什么在这样的细节中看到蛋白质如此重要?

“过去50年的结构生物学一直是关于试图获得细胞所有部分的详细图片,以便彻底理解它们,”Yeates说。“一张图片胜过千言万语,并且经常获得细胞组成部分的第一个三维视图,可以为您提供宝贵的见解通常令人惊讶和意外您无法预料,当您看到它时想想,现在我明白它是如何做到的。“

许多疾病是由于蛋白质突变或缺陷所致。看到缺陷可以提供对导致疾病的原因的理解,这可以导致新的药物和疾病的治疗。

(选自《医药》(适用版))