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2018年4月11日

肠道反应反复轻度食物中毒引发慢性疾病

近期在“科学”杂志上发表的一项令人吃惊的发现揭示了你的过去轻微细菌感染史如何与年龄加起来引起严重的炎性疾病。

小的细菌感染可能会被忽视,而身体在没有治疗的情况下容易清除,例如在轻度食物中毒期间发生,但是可能引发一系列事件,导致慢性炎症和可能危及生命的结肠炎。这些新的发现也可能有助于确定炎症性肠病(IBD)的长期神秘起源。

研究人员工作了8年,取得了这一突破。该项目由Jamey Marth博士领导,其中包括第一作者Won Ho Yang博士。 Michael Mahan博士。 Douglas Heithoff博士。和加州大学圣地亚哥分校Victor Nizet博士和Markus Sperandio合作,在Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)和UC Santa Barbara的纳米医学中心(CNM)联合任命的Peter Aziz博士,医学博士,在慕尼黑的路德维希马克西米利安大学。他们一起开始了这个长期研究,根据一个完全不同的假设来研究结肠炎和IBD的慢性炎症性疾病的起源。

他们的假设反映了多重线索。首先,越来越明显的是,个体的基因组成在常见炎性疾病(包括结肠炎和IBD)的发作中起有限的作用。例如,双胞胎对于开发IBD的两个个体显示相对较小的一致性。这些发现涉及疾病起源中未知的环境因素。

其次,研究小组注意到其他实验室的研究报告指出,人类季节性细菌感染与IBD诊断增加相关。

Marth说:“试图确定疾病的起源是非常重要的,因为它往往表明更合理有效的预防和治疗。

根据这些和其他提示,研究小组假设复发性低度细菌感染可能是慢性炎症发作的触发器。

研究人员利用健康的小鼠建立了一个温和的人类食物中毒模型,这个小鼠服用了一种非常低剂量的常见细菌病原体鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium),它在整个环境中广泛存在,并且仍然是人类食源性疾病和疾病的主要原因。最常见的结果是暂时的肠道不适和功能障碍。这些感染大多数可能是未报告的,这表明在一生中个体感染的数量被大大低估。

Marth的研究小组试验了一定剂量的沙门氏菌,以至于没有明显的症状或死亡,所有的沙门氏菌都被宿主成功清除。

“这种类型的研究从来没有做过,结果令人震惊,”杨说。“我们观察到由先前感染引起的进行性和不可逆转的炎性疾病的发作,这是非常令人惊讶的,因为病原体很容易被宿主清除。

第四次感染与第一次感染相隔几个月后,炎症稳步增加,所有受试者均出现结肠炎。令人惊讶的是,尽管停止了反复感染,但这种疾病并没有改善,说明损害已经完成。

Marth解释说:“在模拟人类食物中毒的过程中,我们发现了一种慢性肠道炎症的环境和致病起源,因为它在成年寿命中反复发生。“值得注意的是,沙门氏菌已经找到了一种方法来破坏以前未知的肠道内通常会防止肠道炎症的保护机制。”

该疾病机制与小肠十二指肠产生的肠道碱性磷酸酶(IAP)缺乏有关。沙门氏菌感染使小肠中的神经氨酸酶活性升高,进而加速IAP的分子老化和更新,导致结肠中IAP缺陷。 IAP是重要的,因为它的工作是去除分子中的磷酸盐,例如由结肠中各种常驻细菌产生的促炎性脂多糖(LPS),从而将LPS从有毒状态转变为无毒状态。

“这些发现对于人类来说可能是非常重要的,”Marth补充道。“在这些低细菌水平的食物污染可能比我们认识到的更为常见,而症状可能不存在或轻微,并在一两天内没有治疗就消失。随着时间的推移,我们发现这种轻微感染足以引发疾病几个月甚至几年之后,取决于个人在一生中经历的感染的次数和时间。

好消息是增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法存在。增加IAP可以像将酶添加到饮用水一样简单。神经氨酸酶抑制可以使用目前上市的抗病毒神经氨酸酶抑制剂(一种用于预防流感病毒感染的药物)来实现。

Mahan说:“我们发现这两种治疗方法对于预防结肠炎的发作同样有效,事实上,其他研究人员最近报道了IBD患者的IAP缺陷和高神经氨酸酶水平。

Marth补充说:“以前的感染可能会导致发展成结肠炎,这种环境因素可能是导致人群中一些疾病触发的原因。”

(选自《麦肯息讯》)