一家不知名的中国生物技术公司在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上赚足眼球，该公司公布了迄今为止T细胞药物治疗多发性骨髓瘤最大的嵌合抗原受体（CAR）临床试验的初步数据。

南京传奇生物技术公司（Nanjing Legend Biotech）于6月5日宣布，其自体T细胞转导表达以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶向的CAR，BCMA蛋白参与促进恶性浆细胞骨髓瘤生长，从而减少了迄今为止治疗的所有35例骨髓瘤患者的癌症负担。在第一阶段为期4个月的安全性试验的19名参与者中，有14名参与者达到“严格完全反应”标准，意味着骨髓中未检测到肿瘤细胞，在血清或尿液中未检测到M蛋白;其余患者为部分应答者，5例患者中有4例达到“接近完全缓解”水平。

西安交大二附院血液学专家赵万红（Wanhong Zhao）在新闻发布会上向ASCO与会者介绍说，已经观察到多发性骨髓瘤患者革命性、快速和持久的缓解。

传奇生物科技公司并非唯一以BCMA为靶向研究药物的公司。在ASCO会议上，来自田纳西州的Sarah Cannon研究所也公布更新了bb2121I期试验第一阶段试验首批21个招募者的数据，bb2121是基于马萨诸塞州剑桥市的bluebird bio公司和新泽西州Celgene公司联合开发的抗BCMA CAR-T药物。与处于早期临床试验中的其他针对BCMA的CAR-T药物相比，bb2121毒性较小，没有严重的神经毒性，没有CAR-T药物常见的副作用脑水肿。

一位参与波士顿癌症免疫学家介绍说，抗BCMA CAR-T细胞治疗对于许多人来说非常有效，这对于该领域来说是非常好的。但是在临床发展的早期阶段，专家认为评判哪一家公司的产品更好还为时过早。

Legend Biotech的产品与其他产品不同的独特之处在于其对BCMA的双重靶向。目前处于开发早期的抗BCMA CAR-T药物都是用于治疗多发性骨髓瘤的，包括Legend Biotech公司的LCAR-B38M在内，都遵循与即将上市的B细胞恶性肿瘤白血病和淋巴瘤治疗药物CAR-T产品基本相同的开发方案。Legend Biotech公司使用慢病毒载体来转载患者自己的T细胞。与其他CAR的构建体类似，它由一个将CAR锚定于细胞表面的跨膜结构域和源自连接在信号转导区域CD3ζ（调节T细胞活性）的协同刺激蛋白4-1BB的细胞内结构域（以增强细胞因子的产生）组成。根据Legend Biotech公司的负责人介绍，该公司产品的独特之处在于在细胞外成分层面重新认识了BCMA的。在bb2121和所有其他抗BCMA CAR-Ts产品的临床试验中，细胞外成分来自小鼠或人抗体，而在Legend Biotech公司的产品中，由两个分离自美洲驼的单结构域VHH抗体组成。

Legend Biotech公司的负责人介绍说，公司拥有唯一真正功能的双重CAR结构，不同于任何典型的CAR。

他认为双特异性可能与功效相关。然而，在Legend Biotech公司公开报道其CAR设计数据之前，许多专家仍在采取观望态度。他们对产品的实际结构知之甚少。 CAR的内部部分与其他公司的结构相同。而外面的部分业内其他专家不得而知。关于Legend Biotech公司的“令人印象深刻的”数据的另一个解释可能是对患者的选择。中国的试验参与者并没有像在美国研究其他抗BCMA CAR-Ts试验那样进行预处理，而且众所周知，之前未经过预处理的患者往往效果会更好。

BCMA是目前针对抗骨髓瘤CAR-T治疗的主要靶向，但很难成为唯一靶向。例如，北京解放军总医院的医生开发了针对CD138的CAR-T治疗方法，CD138是一种被称为syndecan-1的蛋白质，介导骨髓瘤细胞粘附; 来自休斯敦Baylor医学院的一个小组创建了一个针对恶性浆细胞产生的抗体κ-轻链。

在其他地方，宾夕法尼亚州Pennsylvania Perelman大学医学院正在与瑞士诺华公司就BCMA特异性CAR-T疗法进行合作; 同时，他们还向骨髓瘤患者提供了诺华公司的抗CD19 tisagenlecleucel-T，该药物目前正在对治疗急性淋巴细胞性白血病进行监管审查。虽然CD19如同在白血病B细胞一样，在恶性骨髓瘤浆细胞中很少表达，但是在与该疾病相关的癌症干细胞的表面上发现该抗原，早期临床试验表明，将tisagenlecleucel-T与常规治疗方法结合可以帮助骨髓瘤患者实现长期缓解。

其他在开发中的CAR-T靶向还包括CS1（也称为SLAMF7）和CD38。但是据专家称很难想像这些靶向会比BCMA更好，因为它们在其他细胞中也有表达。他们的临床价值在于CAR-T复方治疗，或者用于BCMA治疗失败的骨髓瘤复发患者。以及还可以用在其他疾病环境中。

来自加利福尼亚州的科研人员最近测定了从10例多发性骨髓瘤患者和另外10例淀粉轻链（AL）淀粉样变性患者中获得的骨髓中BCMA和CS1的表达水平。他们在7月份公布的试验结果显示，所有样品均含有表达CS1的浆细胞，但只有骨髓瘤样品含有较高的BCMA水平。研究人员的结论是，以BCMA为靶向的治疗对AL淀粉样变性作用有限。所以，该研究团队正在推进一个以CS1为靶向的CAR-T产品，首个用于人类骨髓瘤患者的试验预计将在一年内推出; 针对淀粉样变性患者的试验将紧随其后。

随着CAR-Ts进入骨髓瘤环境，并在大多数患者中给予较高剂量时产生部分反应，研究者的疑虑是：CAR-T细胞治疗与现在一线治疗方案的干细胞移植相比如何。研究者的预测是，CAR-T会更容易些，不会产生干细胞移植导致的一些较长时间的毒性。

而且由于CAR-T药物给药剂量比在自体干细胞移植前清除骨髓所需要的化学剂量要低得多，CAR-T可能成为用于老年人的治疗药物。由于有毒性并发症的风险，自体干细胞移植目前经常被用于给65岁以下的患者。

尽管如此，未来为所有骨髓瘤患者定制CAR-T治疗，可能会出现制造和后续治疗方面的挑战，因此许多公司也将重点放在以BCM为靶向成品抗体的基础上。例如，葛兰素史克公司正在进行的I期试验，评估以BCMA为靶向，并释放微管破坏剂单甲基auristatin-F有效载荷的抗体 - 药物偶联物，而安进公司、杨森公司、Celgene公司等公司都在独立研究，可结合在BCMA和CD3的双特异性抗体，从而可以将BCMA表达浆细胞和产生内源性杀伤T细胞的功能组合在一起。相关专家认为两种功效都十分有用。

但与其他需要定期和无限期治疗的治疗方法不同，CAR-T细胞一旦被收获和设计，只需要输注一次，之后接受者可以定期到医院进行临床监测。这让病人能够继续其生活。

（编译作者：王欣伊）