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2017年4月5日

急性髓系白血病(AML)是一种预后较差的罕见、异质性血液癌症。该病患者的平均诊断年龄为66岁。在美国每年大约有两万例新发病例,欧洲情况相似。大多数急性髓系白血病(AML)为机体自发产生(de novo),且频发细胞畸形。在过去40年中,疾病治疗标准变化不大,60岁以上患者5年总生存率(OS)小于10%。大多数(70-80%)年轻患者会接受异体基因造血干细胞移植(HSCT),以达到完全缓解(CR),大多数患者最终会复发,5年生存率约为40-50%

现行治疗药物

通常情况下,身体状况好的较年轻患者(<60-65岁=具有良好的性能状态,普遍使用治疗金标准7+3(阿糖胞苷应用7天加蒽环类抗生素应用3天)方案作为启动方案,即以加强的阿糖胞苷治疗为主,同时与蒽环类药物如柔红霉素或去甲氧柔红霉素复方,之后进行异体造血干细胞移植。

患有其他严重并发症的老年患者定期服用小剂量阿糖胞苷(LDAC)作为一线药物。通常,低甲基化制剂阿扎胞苷(商品名VidazaCelgene公司研发)和地西他滨(商品名Dacogen;大冢制药公司)可作为替代方案,与阿糖胞苷为基础的方案相比副作用更少。在欧盟,阿扎胞苷2008年首次批准用于急性髓系白血病(AML)患者。2015年欧盟批准阿扎胞苷增加适应症,包括用于新诊断的不适合接受异体基因造血干细胞移植(HSCT)的老年患者。地西他滨于2012年获得欧洲药品管理局批准,用于新诊断的老年急性髓系白血病(AML)患者。在美国,无论是阿扎胞苷还是地西他滨都被批准用于非急性髓系白血病(AML)症状,但经常被标签外用药用于急性髓系白血病(AML)。

治疗复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的二线药物,有多个含阿糖胞苷的复方药物;通常应用FLAG(嘌呤类似物氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷和生长因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF))或FLAG–IDA方案(包括伊达比星)。其方案包含阿糖胞苷或嘌呤类似物如克拉屈滨和氯法拉滨,以及米托蒽醌、足叶乙甙,中剂量阿糖胞苷(MEC)则应用较少。较为温和的低甲基化剂也可以用于复发或难治性(R/R)急性髓系白血病。索拉非尼(商品名Nexavar;拜耳制药公司和Onyx制药公司研发)也是常用于FMS样酪氨酸激酶3(FLT3) ITD突变急性髓系白血病(AML)患者的一种常用标签外用药,这种突变发生在约1/3的急性髓系白血病(AML)患者中。

20005月,抗CD33单克隆抗体药物结合体吉妥单抗奥佐米星(商品名Mylotarg;辉瑞制药),成为唯一获批用于治疗急性髓系白血病(AML)患者的靶向治疗药物。Mylotarg通过FDA加速审批程序,但是构象研究失败,2010年退出美国市场。

新治疗药

大量AML治疗药目前处于后期开发阶段(表1)。其中一部分是现有产品的改进,但许多具有新的作用机制。这些药物主要针对具有最高未满足需求的患者亚组,即不适合接受化疗的新诊断的老年患者,复发或难治性(R / RAML患者以及FLT3突变患者。

表1 进入Ⅲ期研发的AML治疗药物 

药物

研发公司

作用机制

化疗药物

阿糖胞苷-柔红霉素脂质体 (Vyxeos)

Jazz制药公司

核苷类似物拓扑异构酶抑制剂

CC-486

Celgene公司

去甲基化药物

Sapacitabine

Cyclacel制药公司

核苷类似物

Vosaroxin (Qinprezo)

Sunesis制药公司

拓扑异构酶抑制剂

Guadecitabine (SGI-110)

Astex 制药公司

DNA甲基转移酶抑制剂

激酶抑制剂

Midostaurin

诺华制药

多激酶抑制剂(FLT3, KIT, PKC, VEGFR2, MDR  PDGFR)

Gilteritinib

安斯泰来制药公司

多激酶抑制剂(FLT3, AXL and KIT)

Gedatolisib

辉瑞制药

mTORPI3K抑制剂

Quizartinib

第一三共制药公司

FLT3激酶抑制剂

Volasertib

勃林格殷格翰制药公司

磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂

其他作用机制

Vadastuximab talirine (SGN-CD33A )

Seattle Genetics 公司

CD33抗体结合物(ADC

AG-221

Agios–Celgene 公司

异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂

Ganetespib

Synta制药公司

热休克蛋白90HSP90)抑制剂

Idasanutlin

罗氏制药

MDM2 拮抗剂


目前,金标准的化疗药物阿糖胞苷和柔红霉素以5:1的比例复方成为一种静脉注射脂质体制剂(商品名VyxeosJazz制药公司)。在继发性AML老年患者中进行的Ⅲ期临床数据显示,Vyxeos的总生存期(OS)中位值为9.56个月,优于标准73方案的总生存期(OS)中位值5.95个月。Vyxeos获得FDA突破性治疗药物认定,可能成为老年继发性AML患者新的标准治疗药物。

还有一些药物处于Ⅲ期临床试验阶段。CC-486Celgene公司)是一种口服阿扎胞苷,正在作为老年患者原发性AML或已获得完全缓解的继发性AML患者的维持治疗药物。SapacitabineCyclacel制药公司)是一种口服核苷类似物,被研发与地西他滨复方用于不能使用化疗的新诊断老年(≥70岁)AML患者的一线治疗。一项中期分析显示,试验未能显著改善总生存期(OS),疗效优于地西他滨单药治疗;最终数据计划在2016年底公布。VosaroxinSunesis公司制药研发)是一种新类别癌症治疗药,为小分子喹诺酮衍生物即吡啶类,险些未达到关键VALOR研究的首要终点(OS);然而,该药拓宽了在不同AML患者中的应用。另外一种药物guadecitabineAstex制药公司研发)是一种第二代低甲基化剂,正在Ⅲ期临床试验中与地西他滨进行对比。

有几家公司正在开发小分子激酶抑制剂(KIS)。其中,进展最快的是米哚妥林(诺华制药),这是一种多激酶抑制剂(MKI),目前正在评估与7 + 3化疗方案复方用于1859岁新诊断的FLT3 +AML患者的效果。在Ⅲ期RATIFY/CALGB研究中,米哚妥林的表现令人印象深刻(中位OS74.7个月VS25.6个月)。该药物预计将在2016年底在美国市场推出。Gilteritinib(安斯泰来制药公司研发),是另外一种多激酶抑制剂(MKI),可阻断激酶FLT3AXLALK,正处于Ⅲ期ADMIRAL试验中,评估对于携带FLT3突变的复发或难治性(R/RAML患者的效果。结果预计在2017年底公布。另一个有前景的小分子试剂gedatolisib(辉瑞制药研发),是一种以双重抑制剂,以雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)为靶向,目前正用于原发或治疗相关的复发或难治性(R / RAML患者的III期临床试验。

处于Ⅲ期临床试验阶段的更具选择性的小分子激酶抑制剂(KIS)包括日本第一三共制药公司研发的quizartinib和勃林格殷格翰制药公司研发的Volasertib,两种制剂分别以FLT3PI3K为靶向。Quizartinib在单方用于R/R FLT3+-ITD+患者的Ⅱ期试验中,证明具有高响应率。Volasertib,尽管与LDAC复方用于老年AML患者的Ⅱ期试验结果,未能达到POLO-AML-2研究中期分析的主要终点,比对照组显示出更高的毒性;然而,试验仍在进行,预计20172月结束。

其他研发线上的产品还包括vadastuximab talirineSGN-CD33ASeattle Genetics公司研发),AG-221Agios–Celgene公司研发),ganetespibSynta公司研发)和idasanutlin(罗氏制药)。SGN-CD33A,是一种以CD33为靶向的ADC,已经进入了Ⅲ期临床试验(CASCADE),与甲基化药物复方用于新诊断的老年AML患者。第一阶段研究令人印象深刻的是65%的完全缓解率(CR)。AG-221是一种口服异柠檬酸脱氢酶2IDH2)抑制剂,目前正在进行Ⅲ期临床试验,用于携带IDH2突变的老年复发或难治性的(R / RAML患者,异柠檬酸脱氢酶2IDH2)是一种代谢酶,约1520%新诊断AML患者都存在该酶的突变。

AG-221在早期的研究显示客观缓解率(ORR)大于40%,令人印象深刻。在第一阶段研究获得令人印象深刻的完全缓解率(65%)之后,正在筹划针对携带IDH1  IDH2突变新诊断AML患者进行的b/Ⅱ期试验。Ganetespib,是一种具有分子伴侣活性的热休克蛋白90HSP90)的第二代小分子抑制剂,目前在进行Ⅲ期临床试验,用于在老年AML患者和高危骨髓增生异常综合征。Idasanutlin,是一种MDM2p53通路活化剂)的口服活性小分子拮抗剂,目前正在与阿糖胞苷复方进行Ⅲ期临床试验。研究计划于20196月结束。

市场预测

2015年全球AML市场价值约4.5亿美元。阿扎胞苷和地西他滨标签内与标签外用药市场促进了大部分的市场增长,占据超过75%的总销售额。非专利药阿糖胞苷也占了较大的市场份额(15.6%)。

AML市场预计将在2020年达到10亿美元,2015-2020年的复合年增长率(CAGR)为17.32%,主要通过引入一些新的高价产品驱动。预计米哚妥林,vyxeosquizartinib的批准,以及CC -486维持治疗的应用都将加速市场增长。然而,随着VidazaDacogen在欧盟市场独占权的结束(两种药物的通用名药物已经在美国上市),增长将受到仿制药的影响。

展望未来,近年来随着在阐明白血病发病机制方面长足的进步,以及个性化治疗方案的发展,有望提供新的药物靶点,改善患者预后。

(编译作者:王欣伊)

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