2016年，在美国预计有80600名患者将被诊断为膀胱癌。膀胱癌在临床上分为非肌层浸润型（NMIBC）、肌层浸润型（MIBC）或转移型，约90%的膀胱癌病人为尿路上皮（移行性细胞）癌。转移性膀胱癌预后极差，相对5年总生存率（OS）为15%。对于非肌层浸润型（NMIBC）、肌层浸润型（MIBC）层膀胱癌患者，膀胱癌经尿道切除术（TURBT）是标准疗法；其次为膀胱灌注化疗或卡介苗免疫治疗（BCG）。对于肌层浸润型（MIBC）层膀胱癌，推荐膀胱切除术伴或不伴（新）辅助化疗。化疗，最常用的药物包括铂类药物，该类药物是过去几十年治疗转移性疾病的支柱。
Atezolizumab
细胞程序性死亡配体1（PDL1）抑制剂atezolizumab（tecentriq；罗氏公司/中外制药公司）是进入膀胱癌市场的第一个靶向生物免疫检查点抑制剂。Atezolizumab在2014年获得美国FDA治疗转移性膀胱癌的突破性药物授权（BTD），在细胞程序性死亡配体1（PDL1）阳性患者进行的Ⅰ期临床试验中，总体反应率（ORRs）突出。2016年5月，FDA批准atezolizumab进入加速审批程序，用于治疗铂类治疗后的原发性晚期或转移性尿路上皮癌患者，或在疾病进展的12个月内接收（新）辅助铂类治疗的患者，以及对肿瘤浸润免疫细胞(PD-L1 SP142 试验; Ventana)的细胞程序性死亡配体1（PDL1）表达辅助诊断。加速审批的决定是基于一个化疗患者Ⅱ期IMvigor 210试验结果；不考虑免疫细胞的PDL1表达水平，总体反应率（ORR）可达16%， PDL1表达≥5%的患者中总体反应率（ORR）可达28%。Ⅲ期IMvigor 211试验正在评价候选药物与化疗在接受过转移性尿路上皮癌治疗的患者中的作用。
atezolizumab还显示了作为一线药物治疗不能接受顺铂治疗患者，令人鼓舞的临床活性，另外一个Ⅲ期试验正在进行atezolizumab与吉西他滨联合卡铂的复方评价。在针对之前未经过治疗的转移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期IMvigor试验中，atezolizumab的总体反应率（ORR）达到24%，中位总生存率（OS）为14.8个月；反应结果不考虑PDL1表达水平。在非转移性膀胱癌患者中，atezolizumab正在进行Ⅲ期IMvigor 010试验，atezolizumab将作为辅助治疗药物用于接受过膀胱切除术的肌层浸润型（MIBC）患者，特别是在PDL1阳性患者。
近期产品线
膀胱癌的近期产品线包含丰富的产品种类和作用机制，包括细胞毒素，血管生成抑制剂，溶瘤细胞病毒和免疫检查点抑制剂（见表1）
2016年2月FDA接受了用于治疗非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌的烷基化剂囊内给药apaziquone（EOquin；Spectrum制药公司）的新药申请（NDA）。根据处方药用户收费法（PDUFA）FDA将在2016年12月11日做出审批意见。新药申请是基于两个Ⅲ期研究中的汇总数据，这两项试验显示，非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌Ta、G1或G2期经过尿道切除术的患者中，相对安慰剂而言，apaziquone在期术后2年复发率有显著的改善。另外一个Ⅲ期临床试验将进一步评估apaziquone在非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌尿道切除术后作为滴注用药的效果。根据特殊评估协议（SPA），新的试验开始于2015年8月，满足FDA在提交新药申请前启动新的Ⅲ期临床试验的要求。验证试验采用了来自美国食品和药物管理局的建议。
血管生成抑制剂Ramucirumab（cyramza；礼来制药公司）也有望进入膀胱癌市场。在Ⅱ期试验中，ramucirumab联合多西他赛治疗铂类药物治疗失败的晚期或转移性膀胱癌患者，无进展生存期（PFS）（5.8个月）相对单独用多西他赛（2.4个月）增加一倍。Ⅲ期RANGE试验是评估ramucirumab与多西他赛联合在Ⅱ期临床试验相同患者中的治疗效果。试验还比较了ramucirumab联合程序性细胞死亡1（PD1）检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda；默克），用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌的效果。
Cold Genesys制药公司正在开发一种溶瘤病毒药物CG0070，修饰表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），并刺激免疫反应。一项单因素Ⅲ期‘BOND2’试验正在招募膀胱内卡介苗免疫治疗（BCG）失败和拒绝膀胱切除术的重症非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌患者。一项计划中的Ⅰ/Ⅱ期试验（NAOMI）将评估CG0070加细胞毒素T淋巴细胞抗原4（CTLA4）检查点抑制剂治疗非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌的效果。另一种免疫治疗药物，vesigenurtucel-L（热生物制剂），正在作为一种单独用药以及与BCG复方用于一项针对进行过膀胱癌经尿道切除术（TURBT）的非肌层浸润型（NMIBC）膀胱癌患者的Ⅰ/Ⅱ期试验。
其他作用机制的药物也正在重症或转移型尿路上皮癌患者中进行早期阶段的临床试验，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂acalabrutinib（阿斯利康制药/ Acerta制药公司）与pembrolizumab的复方；以热休克蛋白27（HSP）为靶向的反义寡核苷酸apatorsen（OncoGenex制药公司）；组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，mocetinostat（Mirati 制药公司/Taiho制药公司）。
新兴检查点抑制剂
与其他肿瘤的适应症相似，免疫检查点抑制剂促进膀胱癌治疗药物研发线的发展；经过长时间的沉寂，2015年1月起陆续启动六个Ⅲ期临床试验（包括atezolizumab）。
跟随atezolizumab的脚步，两个PDL1抑制剂已进入Ⅲ期研发试验阶段，分别是durvalumab（阿斯利康公司）和avelumab（默克公司/辉瑞制药）。durvalumab被作为单药及联合tremelimumab（阿斯利康的CTLA4研发线药物）在未经治疗的Ⅳ期膀胱癌患者中评估相对标准治疗药物的效果(DANUBE试验)。2016年2月，基于Ⅰ期试验中PDL1阳性（42%）相对PDL1阴性（0%）的总体反应率（ORR）数据，FDA给予durvalumab治疗PDL1阳性不能手术或转移性膀胱癌患者突破性药物授权（BTD）。avelumab正处于Ⅲ期临床JAVELIN Bladder 100试验阶段，本研究将avelumab作为Ⅳ期尿路上皮癌在使用一线铂类为基础治疗没有进展后的一线维持药物。与durvalumab类似，Ⅰ期数据显示与PDL1阴性的肿瘤相比（4.3%），avelumab在PDL1阳性肿瘤有明显较高的总体反应率（ORR）（50%）。
几个PD1抑制剂的Ⅲ期临床试验正在进行中。在keynote-045试验中，pembrolizumab正在按照已经被FDA批准的atezolizumab的进程进行中。在一个转移性尿路上皮癌的Ⅳ期（KEYNOTE-012）试验中，pembrolizumab在PDL1阳性肿瘤患者中的总体反应率（ORR）达到29%，在PDL1阴性肿瘤患者的中总体反应率（ORR）为0%。Pembrolizumab还处于一项Ⅱ期试验中(KEYNOTE-057)，本试验针对重症NMIBC患者，将pembrolizumab与众多Ⅰ期试验中的候选药物进行联合用药研究。Nivolumab（Opdivo；百时美施贵宝公司）正在进行Ⅲ期CheckMate-274试验，将Nivolumab作为高复发风险的MIBC患者的辅助治疗药物。2016年6月，nivolumab获得FDA 的BTD资格，治疗进展中或经过铂类治疗后不能切除的原位晚期或转移性尿路上皮癌。Nivolumab针对尿路上皮癌BTD提交的材料迫在眉睫，材料将基于Ⅱ期CA209-275数据（尚未完成）和其他辅助数据。在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032研究中，在经过大量预处理的转移性膀胱癌患者中，不考虑PDL1因素，nivolumab显示出类似的总体反应率（ORR）（24–26%）；中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，中位总生存率（OS）为9.7个月。
市场预测
七个治疗膀胱癌生物制剂的上市，预计将推动美国市场的迅速增长，2026年预计将产生20亿美元的市场。PDL1抑制剂将成为销售领先的药物类别，预计2026年将产生14亿美元的销售额（图1）；由于在一线转移性药物治疗的大量机会，atezolizumab将有望达到近6亿美元（43%）的市场份额。durvalumab和avelumab预计将获得8亿5000万美元的总销售额。avelumab将成为一线辅助治疗药物，区别于其他竞争产品并转化为实质性的商业潜力。
同时，PD1抑制剂pembrolizumab和nivolumab在2026年市场规模将低于2亿5000万美元。nivolumab预计将成为首个进入尿路上皮癌市场的PD1抑制剂，通过针对铂治疗患者的早期数据获得加速批准资格；pembrolizumab也将如此定位，但可能会遭到此前上市的atezolizumab与nivolumab的阻击。
2026年tremelimumab和ramucirumab在美国将分别获得2亿美元的销售。基于Ⅲ期DANUBE临床试验的设计，tremelimumab预计将成为durvalumab唯一的组合药物，复方药物的毒性可能会影响市场规模。血管生成抑制剂Ramucirumab将使得治疗方案多样化，为快速变化的膀胱癌治疗领域提供了替代免疫检查点抑制剂的新作用机制。Ramucirumab将有望被定位为转移性癌症治疗过程中，免疫检查点抑制剂治疗后的后续治疗药。