Intercept制药公司宣布计划进行非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域有史以来第一个关键性试验，为肝脏疾病研发管线设定了较高标准。
今年4月，在奥地利维也纳的肝病会议上，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物领域捷报频传。NASH相关议题成为今年会议最热议的话题。但就在两年前，该领域研发产品线还很少，也没有批准的肝病药物。近年来，肝病已迅速成为导致肝癌的主要原因之一，并且需要肝移植。
不仅具有实证的NASH治疗药带动了人们对NASH研发管线兴趣的增加，领先的NASH药物研发企业Intercept制药公司，也推出将成为有史以来第一个NASH III期试验的计划。该试验的终点，将提高的该领域的整体门槛。
在没有官方指导的情况下，许多公司不确定该III期项目会在哪些方面对他们产生影响。该项目聚焦成人晚期肝纤维化，试验设计是Intercept制药公司与药品监管部门看好该项目的一个亮点。该项目也反映了对药物“效益 - 风险”的独特考虑。重要试验设计需要多少资金以保持在众多项目中的协调未可知。
市场需要NASH治疗药
NASH是肝脏疾病的一种，其特征是在肝部有多余的脂肪，并且有炎症，NASH在美国成年人中发病率是2-5％。尽管许多NASH患者无症状，但随着病情几十年的发展过程，一些患者肝部发生纤维化（疤痕），其中的一些人发展为肝硬化或肝癌，最终导致肝衰竭。
尽管市场有巨大的未被满足需求，但目前还没有批准上市的NASH药物。而从药物开发的角度来看，NASH自身也带来了一些挑战。不仅NASH发病机理目前尚不清楚，疾病进展缓慢，也很难预测NASH患者会发生纤维化还是肝硬化，并且用于诊断疾病和临床试验监测进展的方法是侵入式的肝活检。
2013年9月，美国肝病研究学会（AASLD）和美国食品和药物监督管理局（FDA）进行会商以确定NASH有临床意义的终点，并为新药上市批准开辟道路。强调替代指标使用的可能性，以确保这一渐进性疾病的加速批准。此次会议还主导建立了“肝脏论坛”，开启了各界合作研究的先河，为学术界，企业以及美国和欧洲药品监管机构搭建一个中立的、不具约束力的平台，以讨论和解决药品研发、监管方面的问题。
从去年开始NASH越来越受到重视。因为去年Intercept制药公司招募了141名患者的obeticholic酸（OCA）IIb期FLINT试验达到首要终点，即通过非酒精性脂肪性肝病活动分数（NAS）所评定的肝脏组织学评分，至少改善两个点。NAS是一种设计用于追踪试验疾病的半定量活检基础工具。
虽然大多数OCA治疗的患者在试验结束后，仍患有NASH，但对一个高危亚组的事后分析显示NASH好转了。令人兴奋的是，35%OCA治疗的患者表现出其纤维化评分改善，而安慰剂组只有19%（Lancet 385，956–965；2015）。这是出乎意料并且意义重大的进展，因为纤维化是最众所周知与肝脏相关事件和全因死亡率相关的病理病。上述结果有效地证明了这一疾病是易于处理的。在此之前，没有证据表明纤维化是可以逆转的。
OCA 是一种胆汁酸类似物，是类法尼醇X受体（FXR）激动剂类别的第一种物质，该物质被认为可以调节炎症，防止脂肪酸的形成，目前该药成为NASH治疗领域具有突破性意义的物质。Intercept制药公司也已经向美国FDA提交该药用于治疗原发胆汁性肝硬化的上市申请。
类似药物蜂拥而至
尽管Intercept制药公司在肝病领域处于领先位置，但过去两年中NASH产品线爆满。至少有34家公司正在研究NASH药物。
候选药物分别针对不同的疾病机制。仅举几例：Tobira 制药公司的IIb期药物cenicriviroc抑制参与炎症和纤维化的CC趋化因子受体2（CCR2）和CCR5； Genfit公司IIb阶段的药物GFT505激动过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）和PPARδ以分解脂肪酸，阻断脂肪和葡萄糖的生产，改善炎症；Galmed制药公司II期试验药物aramchol是一种合成脂肪酸-胆汁酸结合物，可提高肝脏脂肪代谢；Raptor制药公司的II期试验药物半胱胺酒石酸氢盐缓释制剂，是一种半胱氨酸消耗剂具有抗氧化活性保护活性；以及Nimbus制药公司的I 期试验药物NDI-010976是一种乙酰辅酶A羧化酶的变构抑制剂，可调节脂肪酸合成和氧化。
大公司也都加入相关药物的开发中。今年五月，勃林格殷格翰公司购买Pharmaxis公司的I期试验药物PXS4728A，该物质可抑制白细胞驱动炎症过程的关键部分。今年一月，吉利德制药公司收购了Phenex制药公司的II期试验药物FXR激动剂，NR1H4。（吉利德公司也正在研究其自己的赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）特异性抗体simtuzumab，该物质可调节交联胶原纤维，目前该候选药物正处在治疗NASH引起的肝硬化试验的IIb期阶段。）
在接下来的几年里，研究者会研究得到很多的信息，诸如哪些机制是重要的机制，同一时间一个以上机制是否必需。
由于NASH机制复杂，并且往往伴随肥胖、糖尿病和心血管疾病的风险，上述药物中的任意一种药物都不可能单独担当起治疗数以百万计NASH患者的大任。上述药物中可治疗的合并症越多，就越适合患者。
虽然该领域有待美国FDA对NASH药物开发制定官方指导，Intercept制药公司最近披露的其III期REGENERATE项目暗示了未来方向。Intercept制药公司将在其一项双盲安慰剂对照的III期临床试验中招收2500名患者，该试验将测试两种药物剂量。72周后，1400名患有2期或3期纤维化的NASH患者的纤维化和NASH临时组织学分析将为加速批准提供依据。该试验围绕两个联合首要终点：没有NASH恶化的纤维化改善，和没有纤维化恶化的NASH改善。这意味着，NASH的改善和纤维化的改善不必同时发生在同一个患者身上。
这个试验设计令很多研究者感到意外。特别是招募人数令人吃惊，虽然有很多NASH患者，其中也有很多患者需要治疗，但如此之高的试验费用仍不同寻常。
Intercept制药公司的两个联合首要终点—尤其对于纤维化改善的关注—对其他药物的开发者产生挑战。 2013年AASLD-FDA研讨会确定NASH好转的判断指标是，通过组织活检确定，并且没有纤维化恶化情况发生，新指标作为替代性指标，将成为一项12-24个月的试验中的首要终点(Hepatology 61, 1392–1405; 2015)。（“没有纤维化恶化”是一个必要的警告，因为需要降低意味着疾病恶化的NASH相关的肝细胞肿胀、炎症以及脂肪堆积等症状的发生。）改善肝纤维化的每一步努力都需要长期的试验研究论证。
然而，就目前而言，NASH临床试验未来仍变幻莫测。如果一家公司能够证明他们可以在没有纤维化恶化发生的情况下，显著减少脂肪性肝炎，那么这将仍然是一个可行的终点。如果他们同时可改善纤维化状况，将锦上添花。
事实上，Genfit公司还规划了大型III期临床试验GFT505。虽然与FDA和欧洲药品管理局的相关试验设计讨论仍在继续，该公司表示，计划随机给予1500名“高风险”患者安慰剂或一个或两个剂量的药物，使用NASH好转指标作为首要终点。
NASH的病程进展缓慢以及异质性等特征，给所有NASH药品开发商带来很大困难。约25-40％NASH患者纤维化情况将恶化，这些患者中的20-40％将进一步发展成肝硬化。现在的问题是：病人病程发展多久才可以通过相对短期的临床试验观察到治疗效果？例如在II期临床试验中，Genfit公司的药物错过了NASH好转的同时纤维化又没有加重的首要终点。但是，当重新分析结果，以排除早期疾病时，功效信号产生了。在REGENERATE项目中，Intercept制药公司已纳入了由于其他慢性病导致高风险疾病发展的早期纤维化患者单独的，探索性的研究。
NASH新药研发的另一大挑战是，肝活检仍然是NASH诊断的金标准；除了活检过程具有侵袭性外，活检还伴随着不同程度的误差和变异性。业内普遍达成共识，为NASH寻找更可靠的，非侵入性的生物标志物，尤其是在疾病的早期阶段，但难度很大。Intercept制药公司和Genfit制药公司的III期临床试验，以及整合其他方式的第二终点的使用，如磁共振成像和血液生物标记物，在未来一段时间中将产生深远意义。（编译作者：王欣伊）