RA新药开发：寻找替代物仍需时日

药物开发者目前都在挑战对治疗类风湿关节炎（RA）已显示具有良好疗效的抗肿瘤坏死因子（TNF）药物，开发中的新药将具有更好的疗效和较少副作用。主要竞争产品包括多只JAK抑制剂和白细胞介素抑制剂，以及一种更具潜力的钾通道阻滞剂。

抗TNF药物局限性

不过，RA领域大部分研发中的新药和已上市产品作用机制都是基于对免疫的抑制。抗TNF制剂是常用的生物制剂，通常作为对缓解病情抗风湿药物（DMARD）治疗疗效欠佳（DMARD-IR）患者的一线药物使用。虽然抗TNF药物被认为是中度至重度RA患者治疗安全和有效的选择，但据决策资源公司预测，该类药物市场份额将从2012年的73%下降到2022年的53%。

究其原因，主要是由于现有RA药物往往不能显著改善症状，抗TNF药物临床试验主要疗效标准是ACR20（疾病症状缓解20%），整体而言，只有60%～70%的患者表现出症状缓解20%。然而，许多抗TNF药物与甲氨蝶呤（MTX）联合使用时更有效。部分RA患者对甲氨蝶呤不能耐受，需要采取单药治疗。此外，一些患者对抗TNF药物治疗无反应，他们不能使用此类药物进行治疗。因此，寻找抗TNF药物的替代产品，对改善患者的预后具有重要意义。

JAK抑制剂是增长驱动力

JAK抑制剂将成为2022年RA市场增长的驱动力。主要集中于需要单一疗法的患者，该类患者占RA患者群的30%。

辉瑞的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底获得FDA批准的JAK抑制剂。为期12个月的中期临床试验分析数据表明，对于接受甲氨蝶呤的患者，tofacitinib可以抑制结构性损害进展和改善患者疾病活动。然而基于对安全性和有效性的担忧，该药至今还没有在欧洲获得批准。

礼来和Incyte公司合作开发处于晚期阶段的baricitinib，属于口服JAK1和JAK2抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验。2013年公布的Ⅱ期试验结果表明，在24周和52周时患者具有明显的临床症状改善。

Vertex公司的JAK3抑制剂VX-509，在其ⅡB期试验中同样达到改善患者20%症状和体征的目标。根据不同剂量，部分患者显著改善高达68%。

另外，Galapagos公司和雅培合作开发的JAK1抑制剂GLPG0634，正在进行Ⅱ期试验。安斯泰来的JAK1和JAK3抑制剂 ASTP15K也已进入Ⅱb期试验。

白介素抑制剂竞争激烈

白细胞介素1（IL-1）抑制剂由于与其它治疗RA的生物制品相比无疗效优势，因此不被开发者看好。基因泰克的人源化IL-6受体拮抗剂Actemra（tocilizumab，托珠单抗）的新皮下注射剂型在去年10月获得FDA批准（此前获得批准的给药方式为静脉给药）。托珠单抗用于既往经一种或多种缓解病情治疗反应不足的中度至重度活动性RA成人患者的治疗。

Regeneron公司和赛诺菲合作开发的Sarilumab在去年底报道了IL-6受体抑制剂Sarilumab的Ⅲ期临床试验结果，与甲氨蝶呤联合治疗52周的试验显示，该药可提高身体机能，并具有抑制关节破坏的进展，从而改善甲氨蝶呤单独用药治疗的效果。

百时美施贵宝在去年10月报告了其靶向作用于IL-6细胞因子的人源化抗IL-6单克隆抗体Clazakizumab的Ⅱb期试验数据。结果显示，该药单药治疗或联合甲氨蝶呤都表现出良好的疗效，可降低患者疾病活动，进而缓解病情。

另外，杨森和葛兰素史克合作开发的IL-6抑制剂Sirukumab正处于Ⅲ期试验，计划在2016年完成临床试验。Ablynx公司目前拥有一种抗IL-6受体的纳米抗体ALX-0061也处于Ⅱa期试验，早期研究表明可缓解疾病症状。诺华的IL-17抑制剂secukinumab （AIN457），目前治疗银屑病适应症的开发进入Ⅲ期试验，今年将年发布试验结果。

除此之外，Kineta公司另辟蹊径，正在开发一种阻断Kv1.3钾通道自然免疫药物SHK-186，去年秋季已进入Ⅰb期多剂量安全性试验，Kineta公司计划在2014年初开始另一项专注于银屑病性关节炎患者的研究。该公司寻找SHK-186治疗免疫系统相关的多种疾病，包括银屑病性关节炎、RA、红斑狼疮、多发性硬化症和1型糖尿病等。

对于上述新开发的药物，都是对现有治疗方法的挑战，并希望实现超越。RA在20世纪50年代是以甲氨蝶呤治疗为主，随后是抗TNF药物。尽管这两类药物都有缺点，但其作用已被公认，而且耐受性也是可接受的。寻找这两类药物的替代者可能还需要一些时间。

据决策资源公司报告称，7大发达国家（美国、日本、英国、法国、意大利、西班牙和德国）RA药物市场将会从2012年的123亿美元增长到2022年的158亿美元。该领域高度创新的新药未来上市后将会进行激烈竞争。